Antinflamatorios no esteroides

Los antiinflamatorios no esteroidales (AINES) son un grupo muy diverso de fármacos que se emplean en el tratamiento del dolor y la inflamación. Se utilizan ampliamente en las enfermedades del aparato locomotor ya que administrados a dosis adecuadas y bajo control médico contribuyen decisivamente al bienestar del enfermo. Constituyen uno de los principales tratamientos de muchas enfermedades reumáticas como artritis reumatoide, artritis crónica juvenil, artritis reactivas, espondilitis anquilosante, gota, lupus eritematoso sistémico, artritis psoriática, bursitis y tendosinovitis. Por su efecto analgésico se utilizan también otras patologías como artrosis, dolor muscular, dolor dentario, dolor postoperatorio, y después de traumatismos. Además pueden disminuir la fiebre y pueden ayudar a prevenir trombosis sanguínea.

A fines del siglo XIX se introdujo el ácido acetilsalicílico (Aspirina). Posteriormente se descubrieron otras sustancias con efectos similares, entre las que destacan fenilbutazona e indometacina. Desde entonces la investigación se ha intensificado en busca de antiinflamatorios más eficaces y seguros, introduciéndose nuevos AINES.

Indicaciones y Mecanismo de Acción

Los AINES son fundamentales en el tratamiento de pacientes con enfermedades reumáticas. Su objetivo es disminuir la inflamación, ya que si ésta es muy intensa o prolongada puede lesionar las articulaciones.

En algunas enfermedades las células sanguíneas (leucocitos y plaquetas) se activan y, mediante la enzima llamada ciclooxigenasa producen las sustancias responsables de la inflamación. Los AINES impiden la acción de la ciclooxigenasa (COX) y, mediante este mecanismo, disminuyen la inflamación.

Su efecto es precoz, pero alcanza el máximo a los 7-14 días del inicio del tratamiento, y su efecto desaparece al suspender la droga. Los AINES no eliminan la causa de la inflamación, pero producen un alivio sintomático de la enfermedad.

No hay evidencia que un AINE, a dosis equivalente, sea claramente superior a otro. Por ello deberán valorarse diferentes factores en el momento de decidir por un determinado AINE. Estos factores dependen de las características propias de cada paciente: tipo de enfermedad inflamatoria, edad, enfermedades concomitantes, otros medicamentos utilizados, y la respuesta individual. Son también importantes factores que dependen del fármaco: eficacia, tolerancia, seguridad, costo, forma y vía de administración.

Lo más importante será encontrar el AINE adecuado para cada caso; es decir aquel que controle el dolor y la inflamación sin producir efectos secundarios.

Tipos de AINES

Los AINES se pueden agrupar según la similitud de su estructura química, duración del efecto, y selectividad en inhibir isoformas de COX (COX-1 y COX-2). Algunos deben administrarse cada 8 horas, otros cada 12, y otros cada 24 horas. La gran mayoría se absorben fácilmente en el aparato digestivo. Circulan por la sangre unidos a las proteínas, y se distribuyen por los tejidos hasta alcanzar el lugar donde se ha producido la inflamación, Para que tengan efecto deben alcanzar un nivel adecuado en sangre, luego se inactivan en el hígado, y posteriormente son eliminados por la orina.

Efectos Secundarios más frecuentes

Los AINES producen efectos beneficiosos al disminuir la inflamación, pero pueden provocar efectos no deseados llamados efectos adversos. Ocurren en un pequeño porcentaje de casos y suelen ser de poca importancia.

Los efectos adversos más importantes y frecuentes son los que afectan al aparato digestivo (esófago, estómago, intestino), al aparato respiratorio (pulmones y vías respiratorias), al sistema nervioso (cerebro, médula espinal y nervios periféricos), riñones, piel y sangre.

APARATO DIGESTIVO: Todos los AINES pueden producir ardor, dolor abdominal o náuseas. Esto es más frecuente en aquellos con antecedentes de úlcera gástrica o duodenal. También la ingesta de bebidas alcohólicas, la utilización simultánea de varios AINES o corticoides, y especialmente la edad avanzada constituyen factores de riesgo para desarrollar más efectos secundarios gástricos.

Los efectos indeseables sobre el aparato digestivo pueden producirse tanto con los AINES orales tanto como en supositorios o inyectables. , ya que las alteraciones digestivas se producen no sólo por la acción directa gástrica, sino por su mecanismo de acción.

Estos efectos pueden producirse desde el inicio del tratamiento, o luego de su administración prolongada.

Los pacientes con riesgo de sufrir estos efectos secundarios pueden tomar AINES con mayor precaución y medidas de gastroprotección, o pueden beneficiarse con los nuevos AINES denominados «COXIBS» caracterizados por menor riesgo gastrointestinal alto.

En los pacientes con hernia hiatal y reflujo pueden producirse molestias esofágicas. Para prevenir estos efectos deben tomarse los AINES después de las comidas y, si aparece dolor gástrico, se sugiere tomar antiácidos una hora después. En caso que las molestias no desaparezcan deberá comunicarlo al médico. En algunos casos pueden originar efectos secundarios hepáticos.

SISTEMA RENAL: En personas sanas no suelen producirse complicaciones renales. Pueden aumentar las cifras de presión arterial. En el caso de insuficiencia cardiaca, hipertensión arterial, cirrosis hepática, tratamiento con diuréticos, enfermedades previas del riñón, o edad avanzada, los AINES deberán usarse con cautela y a dosis bajas.

CUTANEOS: Pueden producirse diversas alteraciones cutáneas, que suelen desaparecer en poco tiempo al retirar el fármaco. Las más frecuentes son prurito, erupciones o la urticaria, que deben ser evaluadas por el médico.

APARATO RESPIRATORIO: Los AINES, especialmente la aspirina, pueden desencadenar un episodio agudo de asma en aquellos con antecedentes de rinitis alérgica, urticaria, pólipos nasales o de asma.

SISTEMA NERVIOSO: En ocasiones pueden provocar cefalea, vértigo o somnolencia.

ALTERACIONES SANGUINEAS: Infrecuentemente pueden disminuir el número de plaquetas, leucocitos y glóbulos rojos. Es aconsejable suspender los AINES antes de someterse a cirugía, ya que pueden aumentar el riesgo de hemorragias.

Precauciones

Por mayor riesgo de efectos secundarios deben evitarse los AINES en las siguientes situaciones: >Alergia conocida a los AINES (hinchazón de cara, labios, lengua o garganta y/o erupción cutánea con prurito) > Antecedentes de asma inducida por aspirina u otro AINE > Ulcera gástrica o duodenal activa > Enfermedad renal grave > Enfermedad hepática grave > Enfermedad inflamatoria intestinal > Embarazo o lactancia

Interacciones medicamentosas

La acción de los AINES puede variar la acción de otros medicamentos, aumentando o disminuyendo su eficacia. A este efecto se le llama interacción medicamentosa. Las más frecuentes ocurren con los anticoagulantes orales, pudiendo aumentar el riesgo de sangrado. En los diabéticos con hipoglucemiantes orales pueden inducir hipoglicemia.

Otros medicamentos que pueden necesitar ajuste de dosis son digoxina, anticonvulsivantes, antihipertensivos, antibióticos y litio.

Corticoides

Los corticoides son medicamentos derivados de la misma estructura química de las hormonas secretadas por las glándulas suprarrenales denominados glucocorticoides. El cortisol (hidrocortisona) es el glucorticoide predominantemente secretado por las glándulas suprarrenales y a su vez está regulado por otras hormonas que constituyen el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.

Tienen funciones vitales: regulación niveles de glucosa en sangre, control de la presión arterial y de los líquidos, y funciones en la defensa ante elementos extraños. La fabricación de corticoides está además regulada por el ritmo sueño-vigilia y la concentración sanguínea del cortisol. Todo esto hace que la producción de glucocorticoides esté sujeta a variaciones constantes a lo largo del día, de tal manera que la mayor producción ocurre en las primeras horas de la mañana, determinando un ritmo diurno (ritmo circadiano). Por este motivo los corticoides, salvo excepciones, deben tomarse entre las 8 y 9 hs. am.

Los corticoides sintéticos, es decir los medicamentos, tienen las mismas acciones que los glucocorticoides naturales, y son fármacos importantes para el tratamiento de afecciones inflamatorias y alérgicas, incluyendo a muchas enfermedades reumáticas. No obstante su gran utilidad, tienen ciertos efectos secundarios, especialmente si se utilizan a dosis altas y durante períodos de tiempo prolongados. Las modificaciones de su estructura química han dado origen a una gran variedad de corticoides sintéticos con características farmacológicas diferentes que pueden ser administrados por diferentes vías.

¿Cuándo se utilizan?

Los corticoides tienen la capacidad de aliviar notablemente la inflamación, las reacciones alérgicas y algunos fenómenos inmunológicos.

Se utilizan en la artritis reumatoide y la artritis crónica juvenil durante los brotes articulares y luego se reduce la dosis hasta intentar su supresión, y si no fuese posible hasta la mínima dosis efectiva.También se utilizan en el lupus eritematoso sistémico, vasculitis, polimiositis, dermatomiositis, polimialgia reumática, etc.

Las infiltraciones locales con corticoides son muy utilizadas en patologías locales como tendinitis y bursitis, entre otras indicaciones.

Los corticoides se pueden utilizar en embarazadas con reactivación de su afección reumática, con un buen perfil de seguridad y sin producción de alteraciones fetales.

Olvidos en las tomas

Puede producirse una situación seria por olvidar una toma o suprimir bruscamente los corticoides, a consecuencias de la supresión crónica del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal inducida por su uso prolongado, originando un cuadro de insuficiencia suprarrenal que requiere diagnóstico y tratamiento oportuno.

Contraindicaciones y precauciones

Están contraindicados cuando existe sangramiento de úlcera gástrica o duodenal activa, infección grave o infección viral.

Deben utilizarse con precaución en diabéticos, hipertensos, y en osteoporosis con fracturas.

Efectos Secundarios

La administración prolongada de dosis elevadas de corticoides puede producir una serie de efectos secundarios. La mayoría son dosis – dependientes, es decir que se resuelven al suspenderlos o se disminuye la dosis. Habitualmente estos efectos ocurren cuando se utilizan dosis superiores a 7,5 – 10 mg./ día y por periodos mayores de 1 semana.

Efectos secundarios del tratamiento con corticoides:

Endocrino-Metabólicos: Síndrome de Cushing, trastornos menstruales, impotencia, diabetes (transitoria), supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, retraso del crecimiento óseo en niños.
Gastrointestinales: Ulcera péptica, hemorragia digestiva, pancreatitis
Músculo-Esqueléticos: Osteoporosis, necrosis ósea aséptica, miopatía
Piel: Acné, hirsutismo, fragilidad capilar, estrías violáceas, retardo cicatrización heridas.
Cardiovasculares: Hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca.
Ojo: Cataratas, glaucoma
Neuropsiquiátricos: alteraciones del humor y de la personalidad
Inmunidad: alteraciones de los mecanismos de defensa con susceptibilidad a desarrollar infecciones.

Estos efectos secundarios se pueden prevenir o controlar. La mejor medida sería suprimir el medicamento o reducir las dosis.

Leflunomida

Características del Medicamento

Representa una nueva clase de droga aprobada para el tratamiento de la Artritis reumatoide desde 1998 en los Estados Unidos y un año más tarde en Europa. Desde el punto de vista químico es un isoxazol, que después de ingerido se transforma rápidamente en el compuesto activo, denominado A77 1726, que se elimina prolongadamente por vía intestinal y renal. La lenta metabolización de Leflunomida (vida media de 15 días) hace necesario comenzar con una dosis alta inicial, seguida de una dosis de mantención. Por la misma razón, es necesario usar carbón activado o resinas como la colestiramina cuando se requiere acelerar la eliminación de la droga, en los casos de toxicidad o planteamiento de un embarazo.

Mecanismos de Acción

El mecanismo de acción del A77 1726 difiere del de otras drogas inmunomoduladoras, como la Ciclosporina-A o el Metotrexato y se debe al bloqueo de la replicación de los ácidos nucleicos (ADN y ARN) mediante la inhibición de una etapa especialmente crítica para la división celular de los linfocitos. Aunque es posible que la Leflunomida tenga también otros efectos, los linfocitos se consideran una de las estirpes celulares fundamentales en el control de los procesos que desencadenan la Artritis Reumatoide y que regulan la inflamación y destrucción articular que puede ocurrir en algunos casos.

Efecto Clínico

Las investigaciones actuales sobre el efecto de la Leflunomida en pacientes con Artritis reumatoide demuestran que al igual que otros medicamentos actualmente en uso, como Metotrexato o Sulfasalazina, disminuye significativamente la progresión de las lesiones articulares. No obstante, a dos años plazo, los efectos beneficiosos podrían ser ligeramente superiores a los de estos otros medicamentos, especialmente en cuanto a la mejoría de la capacidad funcional de los pacientes. Adicionalmente, los efectos de Leflunomida tienden a notarse desde la semana 4 a 9 del tratamiento, algo más precozmente que con Metotrexato. Los estudios con mayor seguimiento en el tiempo sugieren que los efectos beneficiosos se mantienen a los 2 y 5 años de uso y que la toxicidad tiende a disminuir.

EFECTOS ADVERSOS EN PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE

LEFLUNOMIDA (%) PLACEBO (%)
Infección respiratoria 37 25
Diarrea 37 20
Dolor de cabeza 20 17
Náuseas 18 18
Hipertensión arterial 18 9
Hipertensión inicio reciente 5 0
Alergia cutánea 17 8
Trastorno enzimas hepáticas 15 3

Indicaciones de uso de Leflunomida en Artritis Reumatoide

Durante los últimos 4 años han aparecido nuevos tratamientos para la Artritis Reumatoide, que difieren mucho en cuanto a costo, eficacia y perfil de toxicidad. La Leflunomida es más cara que el Metotrexato (una de las drogas de uso más extendido para la Artritis Reumatoide en la actualidad), pero mucho más barata que los llamados antagonistas de TNF (ver «Terapias Biológicas»), como Infliximab y Etanercept. Por otra parte, todavía existe poca experiencia en el uso de estos nuevos medicamentos. En consecuencia, deberá pasar más tiempo hasta que se adquiera la información necesaria para precisar cual sea el mejor uso de cada uno de ellos.

Existe cierta divergencia entre los expertos, pero todavía es mayoritaria la opinión de que el Metotrexato debe usarse como tratamiento de primera línea en Artritis Reumatoide, y Leflunomida en aquellos en que Metotrexato o Sulfasalazina fallan o inducen toxicidad. También se ha descrito su empleo en combinación con Metotrexato o con antagonistas de TNF, aunque la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA) desaconseja su uso con Metotrexato u otras drogas con toxicidad hepática o alcohol, por la descripción de algunos casos de daño hepático grave. Entre las características positivas de Leflunomida destaca su efecto rápido y sostenido sobre la capacidad funcional de los pacientes y la reducción de las lesiones articulares.

Algunas de sus desventajas son el costo, la necesidad de controlar la toxicidad con frecuentes exámenes de laboratorio y la necesidad de usar colestiramina para acelerar la eliminación de la droga en los casos de toxicidad importante. El fabricante recomienda controlar los exámenes de función hepática cada 4 semanas durante los primeros 6 meses y luego cada 8 semanas. La droga está contraindicada en los casos de embarazo y lactancia. Para casos en los que se plantea un embarazo, el fabricante sugiere un protocolo específico de «detoxificación» con colestiramina seguido de la cuantificación del nivel sérico de la droga. 07 de enero de 2002.

Metotrexato (MTX)

Es un medicamento usado en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR), artritis psoriática, dermatomiositis, y otras enfermedades. Inicialmente fue usado para tratar distintos tipos de cáncer, a dosis mucho más altas que las usadas en el tratamiento de la AR. En AR el MTX se ha utilizado por más de 25 años, y en 1988 fue aprobado por la FDA para su uso en adultos con AR.

El MTX altera la forma en que el organismo usa el ácido fólico, que es necesario para el crecimiento celular, y tiene propiedades antiinflamatorias. Por estas dos acciones es beneficioso en el tratamiento de la AR. Pertenece al grupo de medicamentos llamados Tratamientos de Segunda Línea o Drogas Modificadoras de la AR (DMAR). Estas drogas pueden disminuir la actividad de la AR en un grado mayor que los antiinflamatorios no esteroidales (AINE). Casi siempre se usa junto con los AINEs. Puede comenzar a actuar en tres a seis semanas, pero puede demorar dos a tres meses para alcanzar su máxima efectividad. Beneficia a un alto porcentaje de pacientes, y habitualmente es bien tolerado. Disminuye el número de articulaciones dolorosas e hinchadas y la actividad de esta enfermedad.

¿Cómo se administra el MTX?

Se administra una vez a la semana en forma oral o inyectable. Si es necesario, el médico irá aumentando la dosis a través del tiempo. MTX puede administrarse en forma inyectable subcutánea o intramuscular en personas que no están respondiendo a las dosis orales o que tienen náuseas o molestias digestivas difíciles de tolerar.

Puede producirse un déficit de ácido fólico cuando Ud. está tomando MTX; por esto su médico puede que le sugiera tomar ácido fólico. El ácido fólico puede disminuir la ocurrencia de úlceras orales, molestias gastrointestinales, diarrea, cefalea y alteraciones del hemograma, que suelen aparecer con el MTX.

Efectos Secundarios

Como todos los medicamentos, puede tener efectos secundarios. Los más comunes son: dolor de estómago, náuseas, vómitos, pérdida del apetito, diarrea y úlceras orales. Si estos síntomas aparecen contacte a su médico. Un cambio en la dosis o en la vía de administración puede reducir efecto secundario. Ocasionalmente puede haber dolores de cabeza, mareos, decaimiento, o disminución de peso.

Uno de los problemas más frecuentes es la posibilidad de daño hepático, que es infrecuente cuando se utilizan dosis bajas como en la AR, a menos que haya consumo de alcohol. Por ello debe evitar el consumo regular de bebidas alcohólicas mientras dure el tratamiento con MTX.

También pueden aparecer alteraciones en los exámenes de laboratorio. Especialmente puede haber disminución de los glóbulos blancos, lo que puede facilitar las infecciones. Puede haber también disminución de las plaquetas y de los glóbulos rojos.

Rara vez puede producir una neumonitis, por lo que debe consultar médico si desarrolla tos, dificultad respiratoria progresiva o fiebre. arriba

¿Cómo se detectan los efectos secundarios?

Para evitar y detectar a tiempo los efectos secundarios es esencial hacer exámenes de laboratorio con la frecuencia que le indique su médico. Antes de comenzar su uso se hacen exámenes de sangre de rutina, incluyendo exámenes de la función hepática. Es recomendable hacer una radiografía de tórax. Durante la terapia con MTX se harán exámenes de sangre en forma rutinaria.

¿Pueden las mujeres en edad fértil tomar metotrexato?

Si el MTX se ha tomado durante la concepción o durante el embarazo puede causar efectos congénitos. Las mujeres en edad de procrear deben usar sistemas de control de la natalidad y no deben quedar embarazadas mientras están tomando MTX. Después de terminar de tomar este medicamento la mujer debe esperar por lo menos un ciclo menstrual antes de tratar de quedar embarazada.

La lactancia debe evitarse mientras se toma MTX. En el hombre puede disminuir el número de espermios, pero éstos vuelven a lo normal una vez que se ha suspendido este medicamento.

Al igual que otros medicamentos, el uso de MTX en la artritis reumatoide no es garantía de que será efectivo para todas las personas. A pesar de esto, la mayoría de los reumatólogos concuerdan que cuando se usa en forma apropiada sus beneficios superan ampliamente los posibles efectos secundarios. Converse con su médico y discuta las distintas alternativas de tratamiento de su enfermedad.

Es un fármaco de síntesis que combina 5 aminosalicílico (derivado de la aspirina) + sulfapiridina (antibiótico) utilizado para el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales y diversas enfermedades reumáticas como la artritis reumatoide, artritis psoriática, artritis crónica juvenil, y la espondiloartritis anquilosante. Se incluye en los fármacos de acción lenta o modificadores de enfermedad en artritis reumatoide (AR). Actúa a largo plazo en aliviar dolor e inflamación y modifica favorablemente el curso y la progresión radiológica de la AR.

En AR el efecto clínico tarda alrededor de 2 meses. En las espondiloartritis es útil para la artritis periférica, pero no en el control del dolor y rigidez de la columna vertebral.

Mecanismo de Acción

Su mecanismo de acción es desconocido, aunque se le reconocen efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores. Se utiliza por vía oral. Es absorbida, desdoblada por las bacterias del colon, como 5 aminosalicílico y sulfapiridina. Esta última tiene acción antirreumática, y el 5 aminosalicílico efecto antiinflamatorio local en las enfermedades inflamatorias intestinales.

Interacciones

SSZ por su unión a proteínas en sangre puede aumentar el efecto del tratamiento anticoagulante, hipoglicemiantes orales y fenitoina, por lo que puede ser necesario ajustar dosis de estos medicamentos.

Se puede utilizar asociada a AINES, corticoides, metotrexato, hidroxicloroquina, cloroquina, etc.

Efectos Adversos

La mayoría de las reacciones adversas aparecen en el primer año de tratamiento., siendo en general bien tolerado. No se debe tomar SSZ si es alérgico a sulfas o a la aspirina.

Los efectos adversos más frecuentes son:

> Gastrointestinales, en general leves: dolor abdominal, anorexia, nausea y vómitos. Pueden acompañarse de mareos. > Menos frecuentemente ocurren alteraciones mucocutáneas alérgicas: rash cutáneo, prurito, urticaria, úlceras orales. > En Con menor frecuencia pueden ocurrir alteraciones de las pruebas hepáticas, cefalea, tinnitus, y oligospermia, que ceden al disminuir la dosis o al suspender el medicamento. > Reacciones adversas extremadamente raras pero de mayor seriedad incluyen a  neumonitis, hepatitis granulomatosa e hipogammaglobulinemia, que ameritan suspensión definitiva del medicamento.

Cloroquina e Hidroxicloroquina

Pertenecen al grupo de medicamentos clásicamente utilizados para tratar la malaria (antimaláricos), y que además se han mostrado útiles en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) y lupus eritematoso sistémico (LES). Ocasionalmente están indicados en otras enfermedades reumáticas: síndrome de sjögren, espondiloartropatías, etc.

Mecanismo de Acción

Tienen múltiples mecanismos de acción, algunos no bien conocidos. Tienen efecto antiinfeccioso (base tratamiento de la malaria), antiinflamatorio, y sobre la función inmune.

Se administran vía oral, metabolizados en el hígado, y se depositan en los tejidos en forma prolongada.

Antimaláricos en la AR

Existe evidencia de la eficacia de los antimaláricos en AR, perteneciendo a las drogas de acción lenta o modificadoras de la enfermedad. La respuesta al medicamento es lenta y progresiva, debiendo esperarse 4-6 meses para obtener mejoría de la inflamación articular. Habitualmente al suspenderlos paulatinamente reaparece el dolor y la inflamación.

Es frecuente combinar el uso de un antimalárico con antiinflamatorios no esteroidales (AINES), corticoides o analgésicos. En algunos pacientes con mala respuesta al tratamiento habitual se pueden combinar con metotrexato y sulfasalazina.

Antimaláricos en LES

Se utilizan fundamentalmente para el tratamiento de las lesiones cutáneas y disminuir la actividad del LES. Se obtiene mejoría del dolor e inflamación articular y de la fiebre. Con frecuencia en LES se utilizan asociados a corticoides y AINES.

Efectos Secundarios

Los antimaláricos son habitualmente bien tolerados y con un buen perfil de seguridad.

Los efectos secundarios son raros; los más frecuentes son gastrointestinales (dolor abdominal, nauseas, vómitos, diarrea) y erupción cutánea. El efecto adverso más grave es la toxicidad en la retina, relacionada con la dosis diaria del medicamento, más rara de ocurrir con hidroxicloroquina. Por lo anterior se recomienda estudio oftalmológico de la paciente antes de comenzar la terapia y posteriormente controlar cada 6-12 meses.